免疫治疗相关不良反应PPT课件

一例PD-1抑制剂治疗肺癌所致irAEs 汇 报 人：xxx 指导老师：xxx - 1 01 病史介绍 目 录 02 治疗进展 03 讨论分析 - 2 01 病史介绍 - 3 基本信息 病历号：417740 患者：女，47岁，58kg，汉族 主诉：肺腺癌靶向治疗后半年耐药， 第四周期化疗后14天 入院日期： 2019年02月25日 出院日期： 2019年03月13日 - 4 现病史 患者于2018年6月因“咳嗽2月、气促1月”就诊于湘雅三医院，行CT示右肺门占位（4.8*3.8m），考虑中央型肺癌并 右侧胸膜、右肺门及纵膈内淋巴结多发转移可能，继发右肺中叶阻塞性肺不张，右肺胸腔大量积液，右肺下叶膨胀不 全。行胸腔穿刺引流，于2018.6.29行胸腔镜脏层及壁层胸膜结节活检提示转移性中低分化腺癌。于2018.7.13开始盲 服吉非替尼，2018.8.7湘雅三医院复查CT提示占位（2.2*2.7cm）及淋巴结较前缩小，右肺下叶新发病灶（3.4*2cm）， 转移灶可能。基因检测：EGFR野生型。患者继续口服吉非替尼。于2018.11.14至湘雅三医院复查右肺病灶较前增大， 右肺多发结节，考虑转移。于2018.11.19会诊病理切片意见：（脏层及壁层胸膜结节）检材见纤维肌肉组织中少量分 化差的腺癌浸润，结合外院免疫组化检查所见考虑肺来源的转移癌。于2018.11.27-12.21予以培美曲塞750mg+卡铂 450mg化疗2周期，于2019.1.14行CT示：1.右肺癌综合治疗后，右下肺多发肿块影部分较前增大，右下肺多发结节影 较前缩小减少，纵隔内及右肺门多发淋巴结大致同前，双侧胸腔少量积液较前减少。2.双肺多发淡薄小结节，性质待 定，建议追踪观察。3.左下肺小钙化灶同前。4.头部、上下腹部CT扫描未见明显异常。于2019.1.23行肺部肿块穿刺活 检，病理诊断：（肺肿块穿刺）结合免疫组化标记结果，符合腺癌，大致中分化。免疫组化：TTF-1+，CK7+， CK20-，NapsinA+，CDX-2-，ALK-。患者疾病进展，符合“重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液治疗晚期实体瘤患 者的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤疗效的I期临床研究”方案所有的入组标准，不符合所有排除标准。于 2019.1.28按临床试验方案用药；静脉滴注GLS-010，240mg，于2019.1.28出院。于2018.2.11再次入院，按临床试验 方案用药；静脉滴注GLS-010，240mg，患者治疗结束，于- 2019.2.12出院。 5 化学药物治疗史 化疗疗程 化疗日期 医院 2018.7.13-11.14 外院 2 2018.11.27-12.21 本院 1 2019.1.28 本院 1 2019.2.11 本院 方案 疗效 吉非替尼 250mg PD 2周期培美曲塞750mg+卡铂450mg PD GLS-010 240mg NA GLS-010 240mg NA GLS-010 240mg：重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液 240mg （广州誉衡生物科技有限公司，项目编号为YH-S001-01） - 6 个人史 家族遗传史 01 生于长沙，无外地及疫 03 否认家族遗传病史。 区居住史。无吸烟饮酒 既往史 史及其他不良嗜好。 月经史 既往高血压2级中危， 自服“吲达帕胺”， H P V 3 9 （ + ） 否 认 “冠心病、糖尿病” 02 等慢性疾病史、“肝 炎，结核”等传染病 17岁初潮，未绝经， 平素月经量中等，色 红，无血块及痛经史。 04 20岁结婚，37岁再婚， 未育，配偶体健。 病史、手术、外伤史、 输血史。否认有食物 药物过敏史。预防接 种史不详。 05 现用药史 吲达帕胺片 2.5mg Bid 口服 - 7 专科检查 体格检查 发育正常，营养良好，胸廓对称 无畸形，双肺语颤传导正常，叩 诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻 及干、湿性啰音，无胸膜摩擦音。 心前区无隆起，心尖搏动位于第 Ⅴ肋间左锁骨中线内0.5cm处，未 触及震颤，心界叩诊不大，心率 90次/分，律齐，无杂音。腹部平 坦，腹式呼吸存在，腹软，全腹 无压痛及反跳痛，Murphy征阴性， 未触及包块，肝脾肋下未触及， 肝区无叩痛，双肾区无叩痛，移 动性浊音阴性，肠鸣音约3次/分。 一般情况可，双侧锁骨上未扪及肿大淋巴结，唇无发绀，颈静 脉不充盈，气管居中，甲状腺无肿大，胸廓无畸形，胸壁无压 痛，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率90次/分钟，律齐， 无杂音，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩 痛，双下肢无水肿。 辅助检查 2018.6.29湘雅三医院胸腔镜脏层及壁层胸膜结节活检示：转移性 中低分化腺癌；2018.08.10基因检测：EGFR（-） 2019.1.14CT示：1.右肺癌综合治疗后，右下肺多发肿块影部分较 前增大，右下肺多发结节影较前缩小减少，纵隔内及右肺门多发 淋巴结大致同前，双侧胸腔少量积液较前减少。2.双肺多发淡薄 小结节，性质待定，建议追踪观察。3.左下肺小钙化灶同前。4. 头部、上下腹部CT扫描未见明显异常。 2019.1.23行肺部肿块穿刺活检，病理诊断：（肺肿块穿刺）结合 免疫组化标记结果，符合腺癌，大致中分化。免疫组化：TTF-1+， CK7+，CK20-，NapsinA+，CDX-2-，ALK-。 - 8 入 院 诊 断 1.原发性支气管肺癌 中央型 腺癌 T4N3M1a IVa期 胸腔积液 EGFR（-） 2.高血压2级中危组 出 院 诊 断 1.原发性支气管肺癌 中央型 腺癌 T4N3M1a IVa期 胸腔积液 EGFR（-） 2.高血压2级中危组 3.甲状腺功能亢进 4.肝功能损伤 - 9 02 治疗进展 - 10 初始治疗方案 药物 给药方法 用法用量 评价 GLS-010 240mg 静脉滴注 240mg（D1） 合理 吲达帕胺片 口服 2.5mg 口服 Bid 合理 （既往高血压病史合并用药） GLS-010 240mg：重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液 240mg （广州誉衡生物科技有限公司，项目编号为YH-S001-01） - 11 初始治疗药学监护 免疫检查点抑制剂治疗可能引起一系列免疫相关不良反应（irAEs）， 这些irAEs可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、内分泌、生 殖、皮肤、神经、血液、骨骼肌肉等多个系统； 大多数irAE是轻至中度的，偶尔会发生危及生命的irAEs； 皮肤、肠、内分泌、肺和肌肉骨骼不良反应相对常见； 心血管、血液、肾脏、神经和眼部副作用也可发生，但相对少见。 Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74. Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. - 12 治疗进展 2.26（D2） 患者因确诊肺腺癌靶向治疗后半年耐药，第四周期化疗后14天入院。患 者诉感乏力，伴有右侧胸背痛不适，偶有咳嗽、咳痰，无胸闷、气促等不 适，精神、食纳、睡眠可，大小便正常，检查血常规、肝肾功能、电解质、 血生化、尿沉渣、凝血功能、甲测五项、心电图等。 辅助检查：甲测五项:游离甲状腺素 7.10NG/DL，游离三碘甲状腺原氨酸 18.75PG/ML,甲状腺素 >24.86UG/DL,三碘甲状腺原氨酸 3.85NG/ML,促甲状腺素 0.006UIU/ML。 肝功能:丙氨酸氨基转移酶 97.00U/L,谷草转氨酶 78.90U/L,总胆 红素 29.74μmol/L,直接胆红素 10.33μmol/L,总蛋白 59.40g/L。心电图检查：窦 性心动过速。血常规、肾功能、电解质、空腹血糖、心肌酶基本正常。 - 13 治疗进展 类别 药名、剂量、给药途径 用药时间 维生素C 3g+氯化钾注射10ml+5%GS 500ml 补液 ivgtt Qd 2019.02.27-03.13 注射用还原型谷胱甘肽1.2g+5%GS 250ml 护肝 ivgtt Qd 2019.02.27-03.13 注射用复方甘草酸苷160mg+葡萄糖氯化钾注 护肝 射液 250ml ivgtt Qd 2019.02.27 注射用复方甘草酸苷80mg+5%GS 100ml 护肝 ivgtt Qd 2019.02.28-03.13 减少irAEs 地塞米松磷酸钠注射液5mg +NS100ml ivgtt Qd 2019.02.27-02-28 补钾 氯化钾缓释片 2片 PO Tid 2019.02.27-03.06 治疗窦性心率过快 普萘洛尔片 10mg PO Bid 2019.02.27-03.11 治疗甲亢 甲巯咪唑片 10mg PO Bid 2019.02.27-03.13 注射用复方甘草酸苷推荐NS或5%GS 溶解，给药浓度以40mg（以甘草酸苷计）/20ml 为宜，日最大剂量为200mg（以甘草酸苷- 计） 14 药 学 监 护 1. 抗甲状腺药物, 甲巯咪唑可能引起粒细胞减少、过敏、嗜睡、发热、恶心、呕吐、 肝功能异常等副作用。其中, 最为严重和最为常见的是粒细胞减少 2. 每周复查肝功能和血常规检测白细胞变化；动态观察，T3、T4、TSH变化，治 疗过程中出现甲减或甲状腺明显肿大可酌情加用左甲状腺素 (LT4),减少ATD剂量 3. β-受体阻滞剂可以改善患者交感神经兴奋症状 , 对抗甲状腺激素过量所致的高 代谢表现如心悸 、心动过速 、兴奋不宁 、哆嗦等 , 当心率降到80次/min以下 , 甲状腺激素水平恢复正常后即可停用 用 药 宣 教 氯化钾缓释片不可掰开，应整片吞服。进食含钾、钙丰富的食物。 碘隔离：禁食海带、海鱼、海蛰皮等含碘高的食物。由于碘在空气中或受热后极易 挥发，故只需将碘盐放在空气中或稍加热即可使用。 蒙世文.药物治疗甲亢及药学服务[J].中国现代药物应用,2009,3(21):184-185. - 15 治疗进展 3.1（D4） 患者诉乏力同前，伴有右侧胸背痛不适，无咳嗽咳痰、胸闷气促等不适，精神、 食纳、睡眠可，大小便正常，体查：一般情况可，双侧锁骨上未扪及肿大淋巴 结，唇无发绀，颈静脉不充盈，气管居中，胸廓无畸形，胸壁无压痛，双肺呼 吸音清，未闻及干湿性啰音，心率62次/分钟，律齐，无杂音，全腹无压痛及 反跳痛，肝脾肋下未扪及，双肾区无叩痛，双下肢无水肿。复查肾功能、电解 质、血常规基本正常。肝功能:丙氨酸氨基转移酶 72.90U/L。 择期复查甲状腺功能,当甲状腺功能恢复正常且心率降到80次/min以下停用β-受体阻滞 剂（普萘洛尔片 ） 醋酸地塞米松片晨服，长期使用时注意监测血糖，考虑使用质子泵抑制剂或H2阻滞剂预 防较高胃炎风险，提供维生素D和钙预防骨质- 疏松，防止机会性感染。 16 治疗进展 3.13（出院） 患者静脉滴注GLS-010，240mg，输注完成后留观2小时，诉用药期间无 不适，无咳嗽、胸痛等不适症状。精神食欲睡眠可，二便可。患者病情 稳定，今日出院。 GLS-010 240mg：重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液 240mg （广州誉衡生物科技有限公司，项目编号为YH-S001-01） - 17 02 治疗进展 出院医嘱 1.出院后继续口服醋酸地塞米松片 2.25mg qd po； 2.复查血常规2-3次/周和肝功能，异 常请及时处理； 3.注意监测血压，病情如变化，如咳 嗽、胸痛、呼吸困难、咯血等随时当 地医院或返院治疗； 4.2019.03.27下程化疗日期，提前来 院预约。 1.日常要低盐、低脂高蛋白、高维生素的饮 食，如牛奶、鸡蛋、水果、蔬菜等，增加机 体抗病能力。 2.注意休息，注意口腔卫生和个人卫生，预 防感染。尽量不要到人群拥挤的地方去。若 去，要戴口罩。 3.保持心情愉快。 4.多喝水，促进药物的排泄减少毒副反应。 5.注意PICC管护理。 出院宣教 - 18 主要治疗药物 目的 补液 护肝 护肝 补钾 治心动过速 治疗甲亢 减少irAEs 止痛 免疫治疗 2.27 3.1 3.4 3.6 3.11 3.13 维生素C 3g+氯化钾注射 10ml+5%GS 500ml ivgtt Qd 注射用还原型谷胱甘肽 1.2g+5%GS 250ml ivgtt Qd 注射用复方甘草酸苷 80mg+5%GS 100ml ivgtt Qd 氯化钾缓释片 2片 PO Tid 普萘洛尔片 10mg PO Bid 甲巯咪唑片 10mg PO Bid 醋酸地塞米松片 4.5mg PO Qd 醋酸地塞米松片 2.25mg PO Qd 盐酸吗啡片 5mg PO GCP重组全人抗PD-1单克隆抗体注 射液240mg+5%GS 200ml ivgtt - 19 03 讨论分析 - 20 03 1、与传统化疗引起的不良反应相比，免 疫治疗引起的irAEs有何特点？ 2、PD-1抑制剂的药学监护？  由于免疫疗法作用机制与传统化疗不同，因此，这种疗法会引起独特的治疗反应以及相应的不良反应； 免疫疗法所导致的不良反应与传统化疗药物所导致的不良反应存在本质的不同。 irAEs与化疗不良反应的区别 发生机制 发生模式 处理方式 化疗相关不 良反应 机制尚不明确，通常为非特异性 的，而在某些情况下，是特异的 呈剂量依赖和周期依赖；化疗周期越多， 毒性越严重且越频繁； 通常在停药后可 恢复 呈相加或协同性：联合多种不同化疗药物， 毒性越严重 免疫相关不 良反应 (irAEs) 与药物作用机制有关，激活的免 疫系统不仅作用于肿瘤，还作用 于身体其他组织 呈剂量依赖性，但非周期依赖性：在治疗 1或2周期时，就可能出现毒性反应 可能需要停药， 并治疗毒性 Brahmer J R,et al. Journal of oncology practice, 2018, 14(4): 247-249. 王雅坤, 张小田. 免疫检查点抑制剂的毒性风险分析[J]. 临床肿瘤学杂志, 2017, 53: 7. - 22 Tripathy D, Lacouture M E. Adverse Events with Targeted Therapies and Immunotherapies[J]. 2016.  一项荟萃分析，共纳入了20项随机对照研究，包含10794例患5种不同肿瘤的患者，比较免疫检查 点抑制剂与化疗或其他联合方案治疗的不良事件发生相对风险。研究旨在对免疫检查点抑制剂治 疗所引起的致死性毒性、不良事件和停药不良事件风险进行定量风险。——与化疗引起的 不良反应相比，irAEs整体发生率较低，耐受性较好 meta分析：PD-1/PD-L1抑制剂 vs 化疗的各种不良反应发生风险 RR（95%CI） 与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂 发生不良事件的风险 致停药的irAEs 0.42（0.35-0.51） ↓58% 3-5级irAEs 任何级别 0.39（0.26-0.58） 0.48（0.44-0.46） ↓61% ↓52% Man J, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2018 Jun;14(3):141-152. - 23  与化疗相比，免疫治疗所引起的免疫相关不良事件可能存在延迟发作，且持续时间较长。 免疫检查点抑制剂的延迟效应可能发生在启动抗PD-1治疗后的1年内，医生在患者随访时不能忽略了 这一点。 剂量限制性毒性阈 值 免疫治疗 免疫治疗作用警告 化疗 治疗窗 疗效阈值 治疗时间 生物学效应/血浆浓度 时间 Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. - 24  不同的irAE发生时间不同，大部分可逆 估计发生不良反应的患者比例（%） PD-1/PD-L1抑制剂 30 消化道 25 皮肤 肺 20 内分泌 肾 15 肝脏 10 5 0 0 10 20 30 40 周 PD-1单抗的不良反应通常都可以恢复正常，其中内分泌不良反应恢复所需时间最长。 Weber J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2691–2697. - 25 Eigentler TK, et al. Cancer Treat Rev. 2016 Apr;45:7-18. 为了更好地指导临床上irAEs的管理，权威组织出台了多个指南/共识 2018年-ASCO指南 2018年-ESMO指南 2017年-SITC指南 2019年-NCCN指南 Brahmer JR, et al. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1714-1768. Haanen JBAG, et al. Ann Oncol. 2018 Jun 15. - 26 Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. PD-1抑制剂irAEs：甲状腺功能异常 甲亢： 体重减轻、心悸、热耐受不耐、震颤、 焦虑、腹泻和其它高代谢活性的症状 高游离T4或高总T3伴低TSH或正常 TSH 甲减： 存在无法解释的疲劳、体重增加、脱发、 寒冷耐受 不良、便秘、抑郁症和其它认知症状 高TSH和低游离T4 - 27 02 如果存在以下情况，需及时报告 01 出现甲亢或甲减的症状和体征 监测 监测患者甲状腺功能（起始 治疗、治疗期间、根据临床 评估需要） 需注意甲状腺疾病的临床症 状和体征 03 免疫相关甲状腺疾病管理措施 甲减可使用激素替代治疗，无需中断替代治疗，或使 用皮质类固醇 。可以对症处理甲状腺功能亢进 发生≥3级甲亢：暂停使用，直至恢复至≤1级，3级或 4级甲亢改善至2级或更低，如需要可考虑在皮质类固 醇剂量降低后继续使用 Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. - 28 张诗民等，免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的不良反应及管理策略[J].中国肿瘤临床2018年第45卷第12期：609-613 甲状腺功能减退 分级 描述 1 无症状;单纯临床或诊断 观察;无干预指征; 2 有症状;有指征行甲状腺 替代治疗;限制工具性 ADL 3 症状严重;限制自我照顾 性ADL;有住院指征 处理 对于免疫相关不良事件>3级的患者，暂停免疫检查点抑制剂 √ 当症状改善至2级或2级以下，可继续使用免疫检查点抑制剂 开始标准的甲状腺替代治疗:对于年轻和全身状况好的患者，初始剂 量可使用全剂量(1.6meg/kg)，但对已知存在心血管疾病的老年患者 开始的剂量应减少25-50mcg。 6-8周后复查TSH和游离T4，并相应地调整甲状腺激素剂量。如果 TSH高于参考范围，则将甲状腺激素剂量增加12.5 mcg至25 mcg确 定适当的维持剂量后，每年需要进一步评估，或者如果患者状况发生 变化提前评估 4 危及生命的后果;有紧急 干预指征 - Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 29 PD-1抑制剂irAEs：肝炎 肝炎： 大多数为无症状性免疫相关性肝炎 丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，合并或不合并胆红素升高， 少数患者会伴有发热 出现转氨酶升高的中位时间为免疫治疗后6-14周 - 30 01 02 如果存在以下情况，需及时 报告 黄疸 严重恶心或呕吐 或容易擦伤或出血 免疫相关肝炎管理措施 2级不良反应： - 激素治疗（初始剂量：泼尼松0.5-1mg/kg/d，或 等效激素，随后逐渐减量），需每天复查监测肝 功能动态变化，可行 CT 扫描或肝活检，与其他自 身免疫性肝炎相鉴别 ≥3级不良反应： - 激素治疗（初始剂量：泼尼松1-2mg/kg/d，或等 效激素，随后逐渐减量） 根据肝酶严重程度：暂停或永久停药 Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. 刘甜，胡毅. PD-1／PD-L1抑制剂免疫相关性不良反应及其处理综述[J]. Acad J Chin P-LA Med sch Mar 2018，39(3) ：251-255 31 肝炎(注释1） 分级 描述 1 AST, ALT>正常上限的3倍;总胆红素> 正常上限一正常上限的的1.5倍 处理 继续使用免疫检查点抑制剂 生化全套或肝功全套，每周1次 如果肝酶和肝功能检查稳定，减少血液检验的频率 2 AST, ALT高于正常上限的3倍，小于 暂停免疫检查点抑制剂 等于正常上限的5倍;总胆红素高于正 排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、胆道梗阻、新的转移或血栓 常上限的1.5倍，小于等于正常上限 开始泼尼松0.5-1mg/kg/d(或等效剂量的甲基泼尼松龙)， 的3倍 每4周递减每周监测2次生化全套 肝活检是可选的 当皮质类固醇剂量递减至10mg/d(毒性级别1)，恢复使用免疫检查点抑制剂 3和4 AST，ALT>正常上限的5倍;总胆红素 >正常上限的3倍 永久停用建议检查点抑制剂 每1-2天监测生化全套 开始口服泼尼松1-2mg/kg/d Q如果3天后难治，考虑霉酸酯 如果肝酶改善，皮质类固醇每4周递减 考虑肝活检 注释: 1.此处陈述的肝酶水平在CTCAE中没有定义，取而代之的是来自参考文献的定义[104] 2.免疫检查点抑制剂可用于基线肝功能相当于2级的肝转移患者。如果AST/ALT持续升高>50%的时间>1周，则永久停用免疫检查点 抑制剂。 Puzanov I, et al. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. - 32 总结 免疫疗法所导致的irAEs与传统化疗药物所导致的不良反应存 在本质的不同；irAEs存在延迟发作，且持续时间较长，但整 体发生率较低，耐受性较好； 大多数irAEs可通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且 大部分可以逆转 ,激素治疗不影响免疫治疗疗效； 临床上，PD-1抑制剂以肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌毒性、 肾炎为主，不同不良反应发生时间和持续时间不同，但大部 分可在给予适当的药物治疗或停用PD-1单抗后缓解。 Champiat S, et al. Ann Oncol. 2016 Apr;27(4):559-74. Horvat TZ, et al. J Clin Oncol. 2015;33:3193-3198 Brahmer J R,et al. Journal of oncology practice, 2018, 14(4): 247-249. 王雅坤, 张小田. 免疫检查点抑制剂的毒性风险分析[J]. 临床肿瘤学杂志, 2017, 53: 7. - 33 谢谢大家！ - 34