甲亢药物治疗ppt课件

甲亢药物治疗 ——甲亢药物治疗的临床评价 主讲人：xxx 主讲人：xxx 主要内容 2 甲亢的病因及危害 2 甲亢的治疗方法 3 ATD的临床选择 4 ATD在特殊人群中的应用 甲状腺功能亢进症(Hyperthyroidism) 因甲状腺腺体功能亢进，产生甲状腺激素过多而引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和 代谢亢进为主要表现的一组临床综合征，称甲状腺功能亢进症，简称甲亢。 功能亢进 激素合成分泌 兴奋性 ，代谢亢进 3 滕卫平. 甲状腺功能亢进症. 见: 葛均波, 徐永健, 主编. 内科学(第8版). 北京: 人民卫生出版社.2013;685-692. 中美两国甲亢患病率调研结果 0.7% 0.5% 美国 (n=17,353) 0.72% 临床甲亢 亚临床甲亢 0.89% 中国 (n=15,008) 第3次美国健康及营养状况调查（NHANES）1，在全美人群中抽样调查17353名居民，年龄≥12岁 2011-2012年中国10城市流调2，在我国中部和东部10个城市共抽样调查15,008名居民，年龄≥15岁 4 1. Hollowell JG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(2): 489-99. 2.Shan Z, et al. Thyroid. 2016; 26(8): 1125-30. Graves病是甲亢的主要病因 甲亢病因以Graves病(GD)最常见1 甲亢病因1 GD导致 其他原因导致 GD是TRAb刺激TSH受体而引起甲状腺激素 过度产生的一种自身免疫紊乱状态2 触发因素1 生活压力事件 其他原因包括：毒性多结节性甲状腺肿(TMNG)、 毒性腺瘤(TA) 甲状腺炎、碘甲亢、垂体性甲亢等1 感染 TRAb=TSH受体抗体；TSH=促甲状腺素 5 1. Brent GA. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2594-605.; 2. Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-421. 近期分娩 Graves病对身体多器官多系统造成危害 甲状腺 分泌T3、T4增加，甲亢危象 肌肉 近端肌肉无力，易疲劳 骨骼 增加骨转换，骨量减少 骨质疏松，骨折 生殖-女性 月经紊乱，妊娠妇女的早产、流产 生殖-男性 勃起功能障碍，性欲降低 T3=三碘甲腺原氨酸; T4=甲状腺素; LDL=低密度脂蛋白 6 Brent GA. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2594-605. 垂体 抑制促甲状腺素(TSH) 心脏 增加心率及收缩力 甲亢心脏病 肝脏 促进T3生成，降低总胆固醇及LDL 白色脂肪 降低脂肪含量 代谢 增加产热，提高耗氧量 来自真实世界的研究显示：甲亢多维度影响患者生存及生活质量 增加需要住院治疗的精神疾病风险2 从丹麦全国性数据库中纳入2631例甲亢患者，以1:4比例匹配非 甲亢人群，平均随访6年，评估甲亢与精神疾患发病关系。 CVD、肺部疾病和DM发病风险增加3 从丹麦全国性数据库中纳入2631例甲亢患者及375名双胞胎 甲亢患者，平均随访6年，评估甲亢与其他疾病发病风险。 降低工作能力1 对丹麦1942名成年甲亢患者，7768名非甲 亢者和584名同性双胞胎甲亢患者进行评估 ，平均随访时间9年。 显著增加全因死亡风险42%4 从丹麦全国性数据库中纳入1291例Graves病 甲亢和861例毒性结节性甲状腺肿住院患者， 以1:4比例匹配非甲亢人群，平均随访11年， 评估其与死亡风险关系。 甲亢 1. Brandt F, et al. Eur J Endocrinol. 2015 Nov;173(5):595-602.; 2. Brandt F, et al. Eur J Endocrinol. 2014 Dec 27;170(2):341-8.; 7 3. Brandt F, et al. PLoS One. 2013 Jun 20;8(6):e66711.; 4. Brandt F, et al. Thyroid. 2013 Apr;23(4):408-13.; 应积极完善甲亢的治疗 大会报告 Excess Mortality In Hyperthyroidism Is Driven By Lack Of Treatment. Evidence from a populationbased, large-scale, lone-term follow-up, Danish registry-study. 不完善的治疗推动了甲亢患者的超额死亡率 甲亢治疗患者与甲功正常者死亡风险相比无显著差异 HR (95% CI) P值 甲亢未治疗 VS. 甲功正常 甲亢 (TSH＜0.3mIU/L) 1.35 (1.29- 1.41) <0.0001 甲亢治疗 VS. 甲功正常 1.00 (0.94- 1.06) 0.8 1 1.2 1.4 1.6 对丹麦国家登记数据库中1995至2011年间纳入的232,447例至少测量TSH一次的个体，随访7.3年(中位时间)，甲亢接受治疗与未经 治疗患者死亡率的相关性。 2016 ETA 大会报告 Mads Lillevang-Johansen. Excess Mortality In Hyperthyroidism Is Driven By Lack Of Treatment. Evidence from a population-based, large-scale, lone- 8 term follow-up, danish registry-study. 小结 甲亢是一组以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合 征，我国的患病率为1.61% 甲亢的主要病因是Graves病，属甲状腺激素过度产生的一种自身免疫紊乱状态 Graves病对身体多器官多系统造成危害 应积极完善甲亢的治疗，甲亢治疗后与甲功正常者死亡风险无显著差异 9 主要内容 100 1 甲亢的病因及危害 甲亢的治疗方法 3 ATD的临床选择 4 ATD在特殊人群中的应用 2016ATA指南推荐Graves甲亢确诊即需要开始治疗 一旦确诊，有三种治疗方法的选择： 抗甲状腺药物 (ATDs) 131I 治疗 (放射碘) 111 Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421. 手术治疗 (甲状腺切除术) 甲亢三种治疗方法的利弊 ATD 131I 手术 优势 非破坏性治疗 药源性甲减可逆 可避免手术风险和辐射暴露 避免手术风险和ATD的潜在 副作用 快速和完全控制甲亢 避免放射线暴露和ATD的潜 在副作用 不足 需频繁监测甲功 ATD的潜在副作用 疾病复发的可能 破坏性治疗，发生不可逆甲 减，需终身替代治疗 可加重Graves眼病 破坏性治疗，发生不可逆的 甲减，需终身替代治疗 存在术后并发症的风险 ATD=抗甲状腺药物 122 Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421. ATD已有七十年的使用经验，依然是治疗Graves病的主要手段 作用机制明确：抑制甲状 腺合成甲状腺激素 Graves病的特征是TSH 与TSAb结合导致甲状 腺细胞增生和甲状腺激 素合成、分泌过多，其 临床表现主要是循环中 甲状腺激素过多引起1 1 药物治疗疗效较确切， 副作用较明了，且不会 破坏甲状腺组织 而131I治疗后甲减并发 症的出现难以避免，手 术治疗可能导致永久性 甲减发生2 2 Graves病本质上是一种 自身免疫性疾病，药物、 131I、手术都不是病因性 治疗1 3 ATD=抗甲状腺药物；TSH=促甲状腺素; TSAb=甲状腺刺激抗体 1. 滕卫平. 甲状腺功能亢进症. 见: 葛均波, 徐永健, 主编. 内科学(第8版). 北京: 人民卫生出版社, 2013, 686. 133 2. 2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症. 中华内科杂志. 2007; 46(10): 876-82. 全球范围内ATD治疗是主要选择趋势 北美洲 40.5% 欧洲 85.7% 欧亚以ATD治疗为主，美国 医生最常选择放射碘治疗， 但近几年有下降趋势，而 ATD治疗有上升趋势2 中东 66.7% 拉丁美洲 73.8% 亚太 70.6% 来自TES/ATA/AACE在2011年发起的调研：3个协会共计730名会员参与Graves病临床治疗方式的在线问卷调查，参与者来自 北美、欧洲、拉丁美洲、亚太和中东等5个地区1 TES=内分泌协会；ATA=美国甲状腺协会；AACE=美国临床内分泌医师协会； ATD=抗甲状腺药物；RAI=放射性碘 144 1.Burch HB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(12):4549-58.; 2. Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-421. 适用于ATD治疗的患者特点 缓解可能性高的患者(特别是女性，轻度甲亢，甲状 腺轻度肿大，TRAb阴性或低滴度的患者) 妊娠 年老体弱者 合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者 预期生命有限或不能遵循放射安全守则者 接受过手术或有颈部照射史的患者 无法由高手术量甲状腺外科医生进行手术者 中到重度活动性Graves眶病者 ATD=抗甲状腺药物； TRAb=TSH受体抗体；TSH=促甲状腺素 155 Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421 ATD常用药物及作用机制 ATD分类 化学名称 作用机制 咪唑类 甲巯咪唑 （MMI） 主要通过抑制甲状腺组织内的过氧 化物酶及碘的有机化、氧化、耦联 等过程，减少甲状腺素合成 嘧啶类 丙基硫氧嘧啶 （PTU） 既有抑制甲状腺过氧化物酶，又可 抑制外周组织T4向T3转化 常用名 赛治 他巴唑 丙赛优 规格 10mg 5mg 50mg 166 Okosieme OE, et al. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(15):2005-17. 主要内容 177 1 甲亢的病因及危害 2 甲亢的治疗方法 ATD的临床选择 4 ATD在特殊人群中的应用 MMI超过PTU成为美国最常用ATD MMI和PTU年处方量 1,600,000 1,400,000 1,200,000 1,000,000 800,000 600,000 400,000 200,000 0 MMI PTU 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 (年) 来自美国1991年到2008年的国家监测数据分析显示，选择ATD治疗Graves病的处方量不断增加1 PTU鉴于其与罕见但可能致命的肝坏死风险，现在被归入二线治疗药物的位置2 MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶; ATD=抗甲状腺药物 188 1. Emiliano AB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2227-33. 2. Okosieme OE, et al. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(15):2005-17. 2016ATA指南推荐 强烈推荐 ATD治疗的每一个Graves病患者均应使用MMI进行治疗。 除了在妊娠早期、甲亢危象、对MMI治疗不敏感同时又拒绝RAI或手术治疗的患者推荐选用PTU外。 ATD=抗甲状腺药物; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 1199 Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421. 2016ATA指南中ATD的治疗目标 治疗目标 ATD已经使用了七十年。治疗的目的是尽可能快速和安全地恢复患者甲状 腺功能。 ATD=抗甲状腺药物; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 2200 Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421. 使甲功恢复正常的时间：MMI显著少于PTU MMI 6.7周 P<0.05 PTU 16.8周 0 5 10 15 使患者甲功恢复正常的平均时间(周) 回顾性研究比较Graves病患者MMI和PTU的疗效：MMI组66人，10mg每日3次；PTU组17人，100mg每 日3次；结果显示，MMI组平均6.7周即可使甲功恢复正常，显著少于PTU组 211 Okamura K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65(4):719-23. 治疗后FT4正常化患者比例(%) 使FT4正常化的患者比例：MMI治疗12周显著优于PTU 100 80 60 P=0.066 52.7% 40 38.4% 20 P=0.057 81.3% 68.5% P=0.001 96.5% 78.3% MMI 30mg/d PTU 300mg/d 0 4周 8周 12周 日本一项由4所医院参与的前瞻性对照研究，比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效。诊断为Graves甲亢的患者分为MMI 30mg/d 组(n=135)和PTU 300mg/d组(n=114) FT4=游离甲状腺素; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 222 Nakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2157-62. 治疗新诊重度GD患者：MMI使更多患者FT4达标 FT4正常化患者比例(%) 100 P=0.057 75 50 38.5% 25 P=0.024 65.4% 33.3% P=0.042 87.0% 57.1% MMI 30mg/d PTU 300mg/d 13.0% 0 4周 8周 12周 日本一项由4所医院参与的前瞻性对照研究，比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效。诊断为Graves甲亢的患者分为 MMI 30mg/d组(n=135)和PTU 300mg/d组(n=114)。将FT4≥7 ng/dl的患者进行亚组分析 FT4=游离甲状腺素; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 233 Nakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2157-62. 降低血清TRAb活性：MMI治疗8周降低TRAb水平显著高于PTU TRAb活性 (%) 100 *P<0.001 80 * * 60 PTU 40 MMI 20 0 0周 4周 8周 12周 30例新诊Graves病患者，随机接受MMI (n=15, 15mg/d)或PTU (n=15, 150mg/d)，连续12周 TRAb=TRAb=TSH受体抗体; TRAb活性表示为125 I标记的牛TSH与TSH受体结合的抑制百分比； TSH=促甲状腺素; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 244 He CT, et al. Clin Endocrinol (Oxf), 2004; 60(6): 676-681 抑制甲状腺激素合成：MMI显著强于PTU 24小时后甲状腺激素合成 被抑制的患者比例(%) 100 P<0.001 80 72.5% 60 40 28.6% 20 0 MMI PTU MMI强效抑制 甲状腺激素合成 255 Okamura K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1987;65(4):719-23. 日本研究，纳入97名新诊Graves甲亢患者进 行过氯酸盐排泄试验检查，其中6名未服用抗 甲状腺药物，其余口服MMI或PTU治疗，比 较两药治疗Graves甲亢的疗效 结果提示，MMI的甲状腺过氧化物酶(TPO) 活性抑制效果显著强于PTU MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 PTU因严重肝脏不良反应而被警告 不良反应报告例数 严重肝损 25 23 20 15 10 5 0 0 MMI PTU AERS：1968-2008 年间，17岁以下年龄组 中MMI无严重肝损报告 AERS=美国食品药品监督管理局不良反应报告系统；FDA=美国食品和药物管理局 266 Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab. 2010, 95(7):3260-7. FDA建议： 甲巯咪唑、放射性碘或外科手术不 耐受的患者，可选择使用PTU PTU可用于妊娠早期3个月或仅妊 娠前使用 CFDA建议： 患者需知可能出现的不良反应，服 用丙硫氧嘧啶时需定期检查血常 规、尿常规、肝生化指标及肾功 能，若出现不良反应及时就医。 PTU引起的ANCA阳性小血管炎更常见 文献复习：75%的ATD相关ANCA阳性小血管炎报道 源于PTU药物治疗 25% 75% 研究发现ATD相关ANCA 血管炎危险因素： 应用PTU 儿科人群 长期应用ATD人群 ANCA高滴度人群 PTU MMI/CMZ Pubmed上搜索1993年至2015年相关文献（应用ATD药物治疗，ANCA或ANCA相关血管炎）145篇，共找到满足条件患者261例。 ANCA=抗中性粒细胞胞浆抗体; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶; CBM=卡比马唑 277 Balavoine AS, et al. Thyroid. 2015;25(12):1273-81. 中国人群研究亦显示PTU引起的ANCA阳性血管炎比例更高 30 * 20 22.6 22.6 27.9 IFF阳性 IIF-ANCA阳性 IIF-ANA阳性 阳性患者占比 (%) 16.3 16.3 10 5.9 2.9 2.9 0 未治疗组 (n=34) 0.0 PTU治疗组 (n=62) 6.5 6.5 0.0 MMI治疗组 (n=77) PTU与MMI治疗组 (n=43) 国内北大医横断面院研究将216例甲亢患者分为4组：未治疗组，PTU组，MMI组及MMI与PTU治疗组，结果显示PTU与引起 ANCA阳性血管炎相关，这种血管炎罕见于MMI *，与未治疗组相比差异显著，P＜ 0.05 IFF=间接免疫荧光测定; ANCA=抗中性粒细胞胞浆抗体; ANA=抗核抗体; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 288 Gao Y, et al. Endocr Res. 2004;30(2):205-13. 总不良反应发生率：PTU显著高于MMI 60 P=0.007 不良反应发生率（%） 40 20 30% 0 MMI 30mg/d 51.9% PTU 300mg/d MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 2299 Nakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92(6):2157-62. 来自日本的一项由4所医院参与的前瞻性对照研 究，比较MMI与PTU治疗Graves甲亢的疗效及 副作用 诊断为Graves甲亢的患者，分为MMI 30mg/d组（n=135）和PTU 300mg/d组 （n=114） 不良反应包括皮疹、肝损、白细胞减少及其他 患者的依从性是决定GD治疗有效的重要影响因素 MMI (1次/日) VS PTU (3次/日) MMI依从性更好 治疗12~18个月能尽可能减少复发 GD=Graves病; MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 300 Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421. MMI与PTU临床应用大比拼 疗效 机制 安全性 作用时间 依从性 特性 甲状腺激素正常化时间（W） 12w内使FT4正常的患者比例 甲状腺激素合成抑制率 总不良反应率 肝损发生率 半衰期（h） 临床作用持续时间（h） 患者依从性 MMI 6.7±4.6周 96.5% 72.5% PTU 16.08±13.7周 78.3% 28.6% PTU显著高于MMI 6～8 40 更好 1～2 12～24 较差 Okamura K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65(4):719-23; Nakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2157-62; Rivkees SA, Szarfman A. J Clin 311 Endocrinol Metab. 2010, 95(7):3260-7; Fumarola A, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(10):678-84. 原研药久经考验、质量有保障 原研药1 即“原创新药”,研发过程极其复杂 (从开发到上市需经过高通量筛选、理化特性研究、体内外筛选和严格临床试验) 赛治--进口“原研药”，2001年中国上市，品质保证 唯一进口的甲巯咪唑，德国品质 研究和临床试验时间长，规模大，疗效确切 上市后广泛使用，强效快速 仿制药2 以原研药为参比，一般只需进行生物等效 性研究，不需做大规模临床和研究试验 (主药成分与原研药一致，但辅料成分、 工艺等缺并非总是一致) 322 1.原研药与仿制品质量差异对患者的影响.中华器官移植杂志.2009;30(1):插1页.; 2.谈原研药与仿制药的不同.北方药学.2011;8(8):83-4. 赛治疗效显著优于国产甲巯咪唑 百分比 (%) 100 91.7% 80 69.4% 60 40 20 0 总有效率 25% 16.7% 38.9% 22.2% 临床控制 显效 赛治 国产甲巯咪唑 27.8% 30.6% 有效 30.6% 8.3% 无效 将72例中国甲亢患者分为治疗组(赛治 +普萘洛尔)和对照组(国产甲巯咪唑+普萘洛尔)，治疗6个月后评价疗效。结果显示赛治 组的总有效率为91.7%，明显高于国产甲巯咪唑组的69.4%，两组比较有统计学意义(P<0.05) 333 陈莉华,等.中国现代医生. 2013;51(18):66-7,69. 发生率（%） 发生例数 (n) 赛治不良反应显著少于国产甲巯咪唑 50 40 36.1% 30 20 13.9% 10 0 总发生率 50 40 30 20 10 9 3 0 皮疹 1 1 关节损害 赛治 国产甲巯咪唑 1 2 肝功能损害 0 1 粒细胞缺乏 将72例中国甲亢患者分为治疗组(赛治+普萘洛尔)和对照组(国产甲巯咪唑+普萘洛尔)，治疗6个月后评价疗效。结果显示两组不良 反应发生率差异明显，赛治组明显少于国产甲巯咪唑组(P=0.029) 344 陈莉华,等.中国现代医生. 2013;51(18):66-7,69. MMI治疗甲亢的规范用药及疗程 初始治疗(日剂量) 1 起始 2~6周 减量 3个月 维持 维持治疗(日剂量) 1 1~2年 依疾病严重程度： 20~40mg，1~2次 依病情逐步调整剂量 减量时大约2~4周减药一次 甲功正常后，2.5~10mg，建议早餐后每日一次服用 病情严重患者，剂量可以适当增加 每隔4~6周监测FT3、FT4及TSH2 因存在甲功波动，需定期监测甲功2 疗程：通常6月~2年。从统计学看，延长疗程可使缓解率增加1 维持期注意事项2 减少甲亢复发，预防甲减 主要目标：使FT4浓度在 正常范围 FT3=游离三碘甲腺原氨酸; FT4=游离甲状腺素; TSH=促甲状腺素; MMI=甲巯咪唑 355 1.赛治中国说明书(2016年版).; 2. Okosieme OE, et al. Expert Opin Pharmacother. 2016 Oct;17(15):2005-17. ATD的最佳治疗时间为12至18个月 复发率(%) 70 60 50 40 30 20 10 6个月 18个月 0 Allannic 1990 12个月 24个月 Garcia 1995 6个月 12个月 Weetman 1994 18个月 42个月 Maugendre 1998 <15 个月 >15 个月 Mazza 2008 1990至2008年多项多位学者对抗甲药物治疗疗程和复发率关系的研究结果。可见治疗时间小于12个月大大增加 复发率，而治疗时间大于18个月复发率无显著降低，因此最佳治疗时间在12至18个月之间。 366 Fumarola A, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(10):678-84. 甲亢停药指标及病情缓解的判定 停药指标1 MMI治疗12-18个月 TRAb阴性 TSH正常 病情缓解的判定2 停药1年，血清TSH及甲状腺激素 正常者为甲亢缓解 TSH=促甲状腺素；TRAb=TSH受体抗体 3377 1.Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-421. 2. 滕卫平. 甲状腺功能亢进症. 见: 葛均波, 徐永健, 主编. 内科学, 第8版. 北京: 人民卫生出版社, 2013, 690. 甲亢复发的治疗 根据患者意愿及客观情况，可选择： 长期应用ATD 继续低剂量MMI (2.5-10mg /日1) 治疗12-18个月2 or 131I治疗3 ATD治疗失败或过敏 手术治疗3 中、重度甲亢复发 复发者甲状腺较大 131I与手术的并发症均为甲减，需权衡利弊后谨慎选择3 应重视ATD规范化治疗，初始治疗持续12-18个月可明显减少复发4 ATD=抗甲状腺药物；MMI=甲巯咪唑 1. 赛治中国说明书(2016年版). 2. Ross DS, et al. Thyroid. 2016;26(10):1343-421. 3.2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症. 中华内科杂志.2007;46(10):876-882. 3388 4. Fumarola A, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(10):678-84. ATD治疗期间的其他重点监测指标及注意事项 ATD治疗前、后均需要监测 肝功能1 出现痒疹、黄疸、大便颜色变浅、 尿色加深、关节痛、腹痛或腹胀、 食欲减退、恶心或疲乏时，需监测 肝功能和肝细胞完整性 白细胞分类计数2,3 出现发热、咽痛立即查白细胞 白细胞＜4.0×109/L但中性粒细胞＞ 1.5×109/L时减量不停药，加升白药物 中性粒细胞＜1.5×109/L时需停药 治疗前检测肝功能和白细胞 分类计数是为了便于判断这 些指标的异常是由甲亢本身 引起还是ATD治疗引起 1. Ross DS, et al. Thyroid. 2016;26(10):1343-421. 2.2007中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症. 中华内科杂志.2007;46(10):876-882. 399 3.滕卫平. 甲状腺功能亢进症. 见:葛均波, 徐永健, 主编. 内科学(第8版). 北京:人民卫生出版社. 2013;685-92. 主要内容 400 1 甲亢的病因及危害 2 甲亢的治疗方法 3 ATD的临床选择 ATD在特殊人群中的应用 新英格兰杂志一篇病例报道 母体Graves病会对子代产生严重影响 分娩后第一天，母亲被诊断为 Graves病（甲亢）。询问病史： 母亲在过去1年不明原因体重下降 28kg，孕期体重下降6kg 该婴儿接受普萘洛尔、 甲巯咪唑和碘化钾治疗 5天内，游离甲状腺素水平达 到正常，心动过速得以解决 分娩第1天 诊断 治疗 第5天 婴儿被诊断为“新生儿甲亢”： TSH<0.01μU/L（正常范围0.5~5.0）; FT4>70pmol/L（正常范围14~30）; 促甲状腺素结合抑制免疫球蛋白为56U/L（正常范围<1.5） TSH=促甲状腺素; FT4=游离甲状腺素 411 Bisschop PH, et al. N Engl J Med. 2014;370(13):1237. 我国指南建议在准备妊娠前控制好甲亢 已患甲亢的妇女最好在甲状腺功能控制至正常后考虑怀孕, 131碘治疗的甲亢患者至少需要6个月后 怀孕 如果Graves病患者选择ATD治疗，有下述推荐要点: (1) MMI和PTU对母亲和胎儿都有风险； (2) MMI有可能致胎儿畸形的风险，所以建议计划怀孕前停用MMI，改换PTU。妊娠T1期优先选 用 PTU，MMI为二线选择; (3)T1期过后，再改换为MMI，避免PTU的肝脏毒性发生。 MMI=甲巯咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶; T1=孕早期 422 中华医学会内分泌学分会,中华医学会围产医学分会.中华围产医学杂志.2012;15(7):385-403. 儿童和青少年Graves病患者均应选择MMI 所有药物治疗的儿童和青少年Graves病患者均 应选择MMI治疗(强烈推荐，中等质量证据)。 433 Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421. 儿童MMI用药方案及注意事项 初始治疗(日剂量) 起始 方案1 依疾病严重程度：0.3-0.5 mg/kg 甲功 正常 维持治疗(日剂量) 0.2-0.3 mg/kg 方案2 以10mg/片规格为例 婴儿: 1-5岁: 5-10岁: 10-18岁: 片 ~片 ~1片 1~2片 注： 严重的临床或生化表现 的甲亢所用剂量需增加 50-100% 剂量需减少50%或更多，以保持正常甲功， 尽量避免使用“阻断和替代法”减量 每月检查甲状腺功能(游离T4、总T3和TSH) 每2-3个月检查一次 T3=三碘甲腺原氨酸; T4=甲状腺素; TSH=促甲状腺素; MMI=甲巯咪唑 44444 1. 赛治中国说明书(2016年版).；2. Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421. 总结 所有药物治疗的Graves甲亢患者无特殊情况下均应选择MMI治疗，MMI能够快速起效，恢 复甲功患者比例高，依从性好 MMI总不良反应发生率低于PTU，严重肝损及ANCA阳性小血管炎发生率少 赛治是国内唯一进口甲巯咪唑，研究显示赛治疗效显著好于国产甲巯咪唑片且不良反应 更少，是治疗Graves病的良好选择 应在准备妊娠前控制好甲亢；儿童选择ATD治疗时指南推荐应用MMI 455 THANKS